癌症靶向药|首个国产ROS1靶向药来了！
ROS 1作为众多细胞表面受体中的重要一员，其有多种变异类型：包括融合、点突变、扩增，其中融合是ROS1基因主要变异类型。而这种突变类型患者现阶段治疗手段有限，主要与ALK或其他靶点共同用药。目前，克唑替尼是首个获FDA批准上市的ROS1抑制剂；恩曲替尼于2019年6月19日在日本批准上市，于2019年8月15日获FDA批准上市，用于治疗ROS1融合的转移性NSCLC。然而，ROS 1患者何时能迎来属于自己的能强效抑制ROS1时代？
就在近日，一款针对ROS1抑制剂新药他雷替尼被中国国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）纳入突破性治疗药物品种名单！用于治疗（1）既往未经 ROS1 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗；（2）既往接受 ROS1 TKI 治疗的 ROS1 融合阳性非小细胞肺癌患者！他雷替尼（Taletrectinib）是新一代首款在中国获得突破性疗法的ROS 1 和 NTRK的高选择性、强效酪氨酸激酶抑制剂，是我国ROS 1阳性融合性非小细胞肺癌患者治疗的里程碑！
此次纳入突破性疗法是基于一项 TRUST 2 期试验，这是一项多中心、单臂、开放标签的研究，在携带ROS1融合基因的非小细胞肺癌病人当中展开。试验共纳入119名患者，并且根据ROS1 抑制剂的治疗情况分为四组，在每周期21天内每日使用 600 mg的他雷替尼。
研究的主要临床终点是经确认的客观缓解率（ORR）。
在 2021 年中国临床肿瘤协会会议（CSCO）上更新的数据显示（截至日期：2021 年 6 月 16 日，患者入组后至少接受过 2 次肿瘤评估），在既往未经克唑替尼治疗患者组（N=21）中的客观缓解率（ORR）为 90.5%（19/21）；疾病控制率（DCR）为 90.5%（19/21）。而在既往接受克唑替尼治疗患者组（N=16）的 ORR 为 43.8%（7/16）；DCR 为 75.0%（12/16）。
据了解，他雷替尼还能透过血脑屏障，在脑转移患者中也具有颅内抗肿瘤活性！面对克唑替尼耐药的 G2032R 突变患者也展示了强悍的疗效。并且安全性高，只有少量神经系统不良事件。不仅如此，其耐受性良好，治疗相关的不良事件主要包括胃肠道不良事件和可逆天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高。
在最新的NCCN指南中：
将一线全身治疗前发现ROS1突变首选方案：克唑替尼或恩曲替尼；
其他方案：塞瑞替尼；
一线全身治疗时发现ROS1突变可维持原治疗或改用克唑替尼、恩曲替尼、塞瑞替尼；
一线用药进展后推荐劳拉替尼或其他系统治疗手段。
克唑替尼前瞻研究振奋人心
2021年WCLC大会中，一项东亚晚期ROS1阳性NSCLC患者的最大前瞻性2期研究(NCT01945021)闯入人们视线！结果显示:其客观缓解率 (ORR) 71.7% (95% CI, 63.0–79.3)中位缓解时间: 19.7个月 (95% CI, 14.1–NR)；中位无进展时间(PFS) =15.9 个月(95% CI, 12.9–24.0)；中位总生存期(OS) 32.5 个月(95% CI, 32.5–NR), 在数据截止日期还未成熟 (2016年7月30日)。
劳拉替尼布局ROS1，
临床、耐药两手抓
劳拉最新进展
近日，研究人员为研究劳拉替尼（一种针对 ALK 和 ROS1 的第三代 TKI）在通过扩大准入计划治疗的 ROS1+ NSCLC 患者中的疗效和安全性。共纳入了在4年期间连续接受劳拉替尼治疗的晚期 ROS1+ NSCLC 患者。
试验主要终点是无进展生存期（PFS)。
在纳入的 80 名患者中，47 名（59%）为女性，49 名（62%）从不吸烟（一生中吸烟少于 100 支），68 名（85%）在诊断时患有 IV 期 NSCLC。最常见的组织学是腺癌（95%），中位年龄为 58.2 岁。在劳拉替尼开始时，51 (64%) 名患者有脑转移，55 (81%) 名患者 PS 0-1。在 29%/28%/18%/26% 的患者中，劳拉替尼作为第二/第三/第四/第五线给药。所有患者之前都接受过至少一种 ROS1 TKI，55 (69%) 名患者之前接受过化疗。劳拉替尼开始的中位随访时间为 22.2 个月。开始使用劳拉替尼的中位无进展生存期和总生存期分别为 7.1 个月 [95% 置信区间 (CI) 5.0-9.9 个月] 和 19.6 个月 (95% CI 12.3-27.5 个月)；劳拉替尼治疗的中位持续时间（DoR）为 7.4 个月（95% CI 6.5-13.1 个月）；总体反应率和疾病控制率分别为 45% 和 82%。中枢神经系统反应率为72%，10 名患者（13%）因毒性而停止治疗，安全性概况与先前公布的数据一致。
劳拉克服耐药，疗效强悍
2019年10月，《柳叶刀》杂志公布了劳拉替尼治疗ROS1阳性NSCLC的1/2期研究结果。该研究共纳入69例ROS1阳性NSCLC患者。其中21例（30%）初次接受靶向治疗，40例（58％）以前曾接受克唑替尼作为他们唯一的TKI，8例（12％）先前曾接受过不止一种的非克唑替尼ROS1 TKI治疗。
结果显示，总人群的ORR达到41%。
1.治疗未接受过TKI的患者
未接受过靶向治疗的患者ORR更是达到62%，中位PFS（无进展生存期）为21个月。在11例脑转移患者中，颅内ORR为64%。
2.治疗克唑替尼耐药的患者
40例既往只接受过克唑替尼靶向治疗的患者中，ORR为35%，中位PFS为8.5个月。24例脑转移患者中，颅内ORR为50%。
3.治疗多线靶向耐药的患者
在剩下8例多次服用非克唑替尼的ROS1-TKI受试者中，一名患有软脑膜疾病的受试者，达到了整体PR且颅内完全缓解的情况。
塞瑞替尼一线治疗ROS1，
ORR62%，颅内有效率63%！
之前JCO就报道过塞瑞替尼针对ROS1重排的非小细胞肺癌患者的临床研究，研究共纳入32例晚期NSCLC患者，除2例患者外，所有患者均未接受过克唑替尼治疗。这些患者接受塞瑞替尼750mg/次，1次/日的治疗。
客观缓解率为62%（95% CI, 45%~ 77%），其中1例完全缓解，19例部分缓解；缓解持续时间为21.0个月（95% CI, 17~ 25个月）；疾病控制率为81%（95% CI, 65%~ 91%）。所有患者中位无进展生存期为9.3个月（95% CI, 0~ 22个月），未接受过克唑替尼治疗患者的中位无进展生存期为19.3个月（95% CI, 1~ 37个月）。中位总生存期为24个月（95% CI, 5~ 43个月）。
恩曲强悍控脑
早在JCO上发表了一篇文章，根据ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2三项长期追踪的数据结果来看，试验共将对161例随访≥6个月的患者进行了评估，他们的平均中位治疗时间为10.7个月。结果显示，整体人群的中位PFS为15.7个月，12个月时的PFS率为55%。其中，24例基线合并CNS转移可测量病灶患者的颅内ORR为79.2% （19/24，95%CI，57.9%～92.9%），中位颅内PFS为12.0个月（95%CI，6.2～19.3个月），中位颅内DoR为12.9个月。疗效非同一般！
“万金油”卡博替尼
卡博替尼这款药物经FDA批准上市得很早，它最大的特点在于靶点非常多，囊括了MET、VEGFR1~3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT九大靶点，被称为靶向治疗药物的“万花油”。一在一项判别分析实验中，6例病患者均进行过1种ROS1抑制剂治疗。给予卡博替尼60mg，每天一次的治疗。最后2例病患者一部分减轻，4例病患者病况平稳。
瑞普替尼暗中发力
在TRIDENT-1试验中，探究了新一代的TKI药物瑞普替尼（Repotrectinib）作为单药治疗非小细胞肺癌患者的疗效在总共7例先前未接受过TKI治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，有6例达到了确诊反应（CR）。在该人群中报告的客观缓解率（ORR）为86％，缓解持续时间（DoR）为0.9个月至2个月。值得注意的是，在数据截止时，所有对治疗有反应的患者仍然有反应！
Taletrectinib双抑制克唑耐药，
研究还在路上
目前ROS 1患者指南治疗一线只有克唑替尼的选择，二线也只能选择含铂双药化疗+贝伐珠单抗的治疗方式。面对如此选择有限的治疗方式，那么问题来了，如果克唑耐药怎么办呢？
Talectrectinib是一款ROS1/NTRK抑制剂，在一项TRUST Ⅱ期研究中发现，当使用其作为一线治疗时，患者客观缓解率（ORR）为90.5%,疾病控制率（DCR）为90.5%；而对于一线克唑替尼耐药后的患者，客观缓解率(ORR)为43.8%；疾病控制率(DCR)仍可达到75%！对于难治的脑转移，6例脑转移患者中有5例病灶缩小达到客观缓解（PR），客观缓解率达到83.3%，疾病控制率高达100%！