前列腺癌吃奥拉帕利多久耐药？
乳腺癌是目前全球确诊率最高的癌症。据2020全球最新癌症统计数据，2020年新发乳腺癌达226万例，首次超过肺癌成为全球第一大癌症。近91% 的乳腺癌患者在疾病早期确诊，约5%患者存在BRCA突变。高达30%具有高危临床和/或病理特征(如BRCA突变)的患者在最初几年内复发。对这部分高危早期患者而言，新治疗方案的研发迫在眉睫。
3月11日，阿斯利康（AstraZeneca）公司宣布，其与默沙东联合开发的PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib）已获FDA批准，用于辅助治疗BRCA生殖系突变（gBRCAm）的HER2阴性高危早期乳腺癌患者，这些患者已在术前或术后接受过化疗治疗。这是首款也是唯一一款获得批准治疗BRCA突变早期乳腺癌患者的疗法。奥拉帕利是如何取得这一里程碑式突破？我们赶紧来看~
早期高复发风险乳癌：iDFS减少42%，死亡风险降低32%！
此次获批主要基于一项奥拉帕利辅助治疗gBRCAm高危HER2阴性早期乳腺癌的随机双盲、III期临床试验OlympiA数据。该研究共招募了 1836 例携带种系BRCA突变的HER2 阴性乳腺癌患者，她们以 1:1 的比例随机接受每天两次 300 mg 口服奥拉帕利（n = 921）为期 1 年或安慰剂治疗（n = 915）。此外，患者需要接受早期（II-III 期）乳腺癌的治疗，并完成手术和化疗，无论是否接受放疗。纳入标准还要求患者具有疾病高复发风险，而那些先前接受过 PARP 抑制剂治疗的人没有资格参加。
该研究的主要终点是无侵袭性疾病生存（iDFS），而次要终点包括远处无病生存 (DDFS)、总生存 (OS)、健康相关的生活质量和安全性。
结果表明：在中位随访 2.5 年后，接受奥拉帕利治疗的患者减少了 42% iDFS（HR=0.58；99.5% CI=0.41-0.82；P <.0001 ）。此外，研究人员们还注意到奥拉帕利和安慰剂之间的 3 年 iDFS 率差异为 8.8%（95% CI=4.5%-13.0%；分层HR=0.58；99.5% CI=0.41-0.82；P <.0001）。DDFS 降低了43%（HR=0.57；99.5% CI= 0.39-0.83；P <.0001），奥拉帕利和安慰剂的 3年DDFS率差异为 7.1%（95% CI=3.0%-11.1%；分层HR=0.57；99.5%=0.39-0.83；P <.0001）。这是首个靶向BRCA突变辅助治疗乳腺癌显示出临床获益的药物。
在中位随访 2.5 年时，接受奥拉帕利与安慰剂的患者报告的死亡人数较少，两个研究队列之间的 OS 没有显著差异（HR=0.68；99% CI=0.44-1.05；P = .024）；此外，两组之间的 3 年 OS 率差异为 3.7%（95% CI=0.3%-7.1%）。
安全性而言，奥拉帕利组报告的不良反应 (AE) 与先前报告的结果一致。此外，奥拉帕利没有增加严重的 AE，包括住院或其他癌症（如白血病）的发生。在接受奥拉帕尼治疗的患者中≥3级AE包括贫血 (9%)、中性粒细胞减少 (5%)、白细胞减少 (3%) 和疲劳 (2%)。奥拉帕利组最常见的AE包括恶心 (57%)、疲劳 (40%)、贫血 (23%)、呕吐 (23%) 和头痛 (20%)；而安慰剂组最常见的AE是疲劳 (27%)、恶心 (23%)、头痛 (17%)、腹泻 (14%) 和关节痛 (12%)。
最新结果显示，次要终点OS也显示出了统计学和临床意义上的显著改善。与安慰剂相比，死亡风险降低了32%（HR=0.68， 95% CI：0.50-0.91；p=0.0091）。具体数据将在2022年3月16日召开的ESMO会议上展示，让我们拭目以待！
关于奥拉帕利
奥拉帕利是全球及国内上市的首个PARP抑制剂，也是首个阻断同源重组修复缺陷（HRD）细胞/肿瘤DNA损伤应答（DDR）的靶向治疗药物。PARP抑制剂通过捕获与DNA单链断裂相结合的PARP阻断DDR机制，导致复制叉停滞、崩溃并产生DNA双链断裂（DSBs），使癌细胞死亡。PARP药物的这类作用机制被称为“合成致死理论”，在一系列PARP依赖性肿瘤类型中获得了持续的阳性结果。
2018年8月，奥拉帕利在我国上市，一线维持治疗BRCA突变的晚期卵巢癌患者；2021年6月扩展新的适应症，治疗BRCA1/2突变的转移性去势抵抗前列腺癌。目前，奥拉帕利已经在全球斩获了多项适应症，包括去势抵抗前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、输卵管癌、腹膜癌。
在乳腺癌治疗领域，在2018年1月12日，FDA批准奥拉帕利用于治疗既往经治进展的gBRCAm、HER2阴性转移性乳腺癌患者，正式向晚期乳腺癌发起挑战。
而在2021年ASCO大会上，基于重磅研究OlympiA，奥拉帕利写入第五版2021NCCN指南，改变了现有的早期乳腺癌临床方案。